職業性癌症

一、化學物質致癌之機轉:
1、致癌物質可包括化學、物理、生物性等。亦有某些工業製程,如煤焦之製造過程,雖然不能確定製程之中,哪一項因子為致癌的因子,但其整個製程卻已被證實為具有人類的致癌性。
2、癌症之引發,乃是一個複雜的、多階段的過程,細胞核及核內遺傳物質的傷害為其最早的步驟之一。致癌物一般可區分為兩類,一類為具有基因毒性,另一類為基因外的致癌物。

二、致癌物的認定資料來源:
(一)資料取得的途徑:致癌物的認定,可以由下列四種資料獲得
1、人體流行病學的研究結果。
2、動物實驗結果。
3、短期試驗的資料。
4、根據已知的毒物結構進行類比推測。
(二)資料取得的困難:流行病學的致癌性研究很難做,其原因如下
1、人類在社會上的流動性,如現代人經常更換地址、職業、醫生及醫院等。造成追溯族群、確定其暴露量、偵測其健康反應等工作之困難。
2、暴露於致癌物質到確立癌症診斷,可能需要10~40年不等,這麼長的潛伏期,使得流行病學研究對致癌因果關係的偵測力大為減少。即使有些物質是致癌物,亦不易得到足夠的流行病學證據來證明其暴露與癌症增加的相關係。
3、類通常暴露於多種不同的致癌物,不僅來自於其工作中的物質,食物和四周環境都有可能。要從工作範圍或環境所暴露的許多化合物中,特別找出其中的一項求其與癌症發生的相關性並不容易。

4、人常暴露於不同濃度的致癌物中,暴露時間的長短亦有所不同,這種複雜性使得流行病學上的「劑量—效應」關係,難以清楚地界定。
5、因個體的易感性不同,致癌物的暴露對每個人產生的作用不同,甚至對每個不同族群的人產生的作用也不盡相同。
因以上研究之困難,至今以流行病學方法確定的致癌物質數目仍少,大部分是經動物研究結果引用到人類而來。目前,除了砷以外,能在人體內產生癌症的致癌物,大多能在實驗動物體內產生癌症,因此學者相信動物實驗對於預測人體致癌物有相當程度的效力。
美國政府為便於釐訂法規,採取了一個大膽的假設,即能對囓齒類動物引起癌症的物質,也會對人類引起癌症,或至少對人類致癌的危險性較大。
(三)動物實驗之緣起與發展:
1、人常暴露於不同濃度的致癌物中,暴露時間的長短亦有所不同,這種複雜性使得流行美國政府之所以採取利用動物實驗推估人類危險性的作法,有歷史上的原因。在1970年,已有科學家提出暴露於高劑量的氯乙烯單體,會使實驗動物產生腫瘤。
2、人常暴露於不同濃度的致癌物中,暴露時間的長短亦有所不同,這種複雜性使得流行直到1974年,肯塔基州一家生產聚氯乙烯的工廠才報告三例肝臟血管癌可能為氯乙烯單體所引起,此化合物才被認為是一種嚴重的致癌物;此案例在美國的Mortality and Morbidity Weekly Report發表後,引起全國關心,繼而追蹤出75例肝臟血管癌與氯乙烯單體暴露相關的報告。
(四)動物實驗之限制與不確定性:
1、推估致癌性的不確定性:
(1)研究癌症的學者一般對於在100萬人口中,能引起一個以上癌症患者的化學物質較為關切。而動物實驗由於經費關係,只能限制在250~1,000隻動物之間,在這麼小的樣本中,在100萬人口中才引起一個癌症患者的致癌物,不易在動物實驗中表現出來。
(2)所以,研究者把劑量加大,直至其出現癌症為止,之後統計人員就根據此劑量,用數學模式來推估在小劑量時,會出現癌症的危險性。因此動物實驗所用的劑量,都比人類在工作場所或環境中所可能暴露的劑量大上許多。使用已知的動物劑量外插至小得多的人類暴露劑量時,所使用的數學外插模式爭議仍多,因此造成風險評估的不確定性。
2、高劑量與低劑量致癌機轉之差異:對可能的致癌物而言,高劑量與低劑量可能有不同的致癌機轉;如果給予高劑量的致癌物會引起代謝的不同,或造成免疫系統毒性而抑制抗癌之免疫力,促使動物致癌,此現象在低劑量時則可能完全不發生。若某一物質在動物體內高劑量與低劑量時,有不同的排泄或代謝方式,則以高劑量來推估其低劑量之致癌性為不恰當。
3、暴露途徑的差異:
(1)在動物之致癌實驗中,給予化學物質的方式,常不是該化學物質在人類一般暴露的方式;如許多動物實驗以餵食的方式或腹膜注射的方式給予化學物質,而人類常是以呼吸或皮膚接觸的方式暴露於工業上的化學物質。不同的暴露方式可能有不同的致病機轉與致癌強度,甚至致癌之部位亦可能不同。
(2)因有這些不確定性存在,動物致癌實驗結果無法準確預測人類的絕對致癌危險性,但仍可提供十分可貴的資料。致癌研究的專家Bruce Ames認為:「動物致癌試驗結果雖無法用來預測人類的絕對致癌危險性,然而可以用來作為考慮優先順序的指標」。
(3)動物致癌試結果可以用來考慮訂定及管理的優先順序,但常無法用來可靠預測人類致癌危險性的量。以動物實驗為基礎的致癌風險評估,比以流行病學結果所作的風險評估,存有較高的不確定性。
(4)然而由於流行病學資料不易取得,以動物實驗來篩選可能的致癌物質,並將動物致癌性強的物質列為較優先管理的目標,常是先進國家管理毒性化學物質的指導原則之一。

三、致癌物強度分類的一般原則:
致癌物強度的分類方法之一,是根據人體流行病學、動物實驗結果以及短期試驗等之證據的充分與否,來斷定此化學物質對人類致癌性的確定性。
(一)國際癌症研究中心之致癌物強度分類:
1、該中心將人體流行病學與動物實驗研究所得的資料,依其致癌證據的強弱分成三個等級,即:
(1)充分的證據。
(2)有限的證據。
(3)證據不足。
2、每一等級皆有其判斷準則,接著再根據人體流行病學研究與動物實驗結果,將致癌物分成:
(1)第1組:即由人類流行病學研究確定對人體具致癌性。
(2)第2組:
A、第2A組:在動物試驗具充分的證據支持其致癌性,而人類流行病學研究則為有限的證據支持其致癌性。
B、第2B組:一為人類流行病學研究具有限的證據支持其致癌性,而動物實驗具任何低於充分的證據;另一種則為動物實驗有充分的證據支持其致癌性,而人類流行病學研究則證據不足。
(3)第3組:致癌物的衍生物或代謝物,以及可致癌混合物中的成分,在人類流行病學研究及動物實驗結果中,無法歸入以上任何一組。
(4)第4組:在各項研究結果中,顯示該項環境物質或暴露,較可能不會引起人類致癌。
3、截至2007年4月止,IARC的資料顯示第1組即確定為人類致癌物,共有101種,第2A組有69種,第2B組有245種,第3組則有516種之多,而第4組現只有1種。
4、國際癌症研究中心所設立的原則,是被公認國際上較有公信力的原則。不但在科學上適用,也適用在致癌化學物質的行政管理上。

(二)美國環境保護署之致癌物強度分類:
1、美國環境保護署(USEPA)在管理所有可能之致癌物時,即採用與IARC相似的分類原則。然而美國環境保護署對人體流行病學研究與動物實驗研究結果的等級,則有更清楚的釐定,分別增加了兩級:「沒有資料」和「證據為不具致癌性」,而成為五級。
2、 美國環境保護署根據上表,以人體研究結果為主,動物實驗結果為輔,綜合出毒化物致癌性的強弱,依次分為五類:
(1)第一類:確實對人類具致癌性。
(2)第二類,包含B1和B2,很可能對人類具有致癌性。
(3)第三類:可能對人類具有致癌性。
(4)第四類:無法分類者。
(5)第五類:確定對人類不具致癌性。

(三)使用「50%致癌劑量」之致癌物強度分類:
致癌物強度的分類方法之一,是以「量的指標」來分類,即主要根據動物致癌性實驗結果,以「劑量—效應」關係,來評定此化學物質對人類致癌性的毒性強度。
一、致癌性計量指標「50%致癌劑量」:
(1)美國國家毒理學計畫(NTP)所委託的研究群於1984年提出一個目前已廣為學者接受的致癌性計量指標「50%致癌劑量(TD50)」,並整理出一套較為完整的致癌力資料庫(CPDB),主要目的是以標準化的角度將各個化學物質對動物的致癌性實驗結果,有系統地整理出一個指標,作為各化學物質致癌性大小的排序。
(2)TD50的定義類似50%致死劑量(LD50),是指在對照組不長腫瘤的先決條件下,使50%的實驗組動物長腫瘤或致癌的劑量,其單位為mg/kg/day。但在實際的實驗情況下,對照組亦可能長腫瘤。因此TD50的定義乃修正成在長期暴露的情況下,相對於對照組,有50%的實驗組動物仍不長腫瘤的劑量。在此計算方法下,TD50越低,則對動物之致癌性越高。
2、致癌力資料庫之資料來源與範圍:
(1)致癌力資料庫的資料來源主要有二:一為美國國家癌症機構與美國國家毒理學計畫(NCI/NTP)研究所得的結果,自1980年發表的結果收集至1987年6月止。二為已發表的文獻中查詢,至1986年止涵括約40年在著名的毒物、毒理學有關的雜誌上的資料。
(2)截至1990年為止,致癌力資料庫共評估了多達4,000個動物實驗結果,包括1,050種不同化學物質,其中共約有500種可能的人類致癌物質。約有1/4的致癌物,其TD50在1 mg以下,表示致癌性極強;約有1/4的致癌物質,其TD50在1~10 mg之間,表示致癌性仍強;1/4的致癌物其TD50在10~100 mg之間,表示致癌性中等;而1/4的致癌物其TD50在100 mg以上,表示致癌性弱。

四、職業性致癌物的偵測與預防:
1、對於致癌物的偵測,近年來的發展包括生物標記(biomarker)的開發與應用:生物標記的來源為人體或動物體之生物樣本(血液、尿液、呼出氣體、毛髮、唾液、汗液、糞便、皮脂或活體組織、精液),而其中以血液與尿液為最常使用之樣本來源。對某一特定致癌物而言,生物標記可以是以下的一項或數項指標
(1)內在劑量的指標。
(2)生物有效劑量的指標。
(3)早期變化的指標。
(4)早期生物反應的指標。
(5)臨床前疾病的指標。
2、生物標記可以用以偵測致癌物之暴露、早期作用,或用以偵測臨床前的癌症,以早期治療。
3、職業性致癌物的預防,主要是在工業衛生上,以製程上取代、隔離、通風、防護等方針,以避免勞工在職業場所暴露到致癌物質或致癌製程等。

五、職業性癌症判定之考量因素:
(一)特定的化學物質或職業暴露:由於職業癌症之證實,常需要相當多且大型的流行病學研究資料,即使在某一工作場所看到勞工發生一種癌症,或多位勞工發生同一種癌症,產生所謂聚集的現象,若是未經過去文獻或研究所證實過,亦不宜將之判定為職業癌症,而較可能是一個職業癌症流行病學研究的起始點。
(二)暴露之劑量與效應的關係:
1、即使在一個已知具致癌化學物質或特定致癌工作場所的勞工,其癌症之產生亦未必與工作有關。主要必須考量其暴露量,若該物質在勞工身上之暴露濃度低,則癌症可能為其他因素所引起。
2、因此工作場所之物質濃度必須測量,甚至過去數十年之暴露量亦須想辦法獲取或推算。個人防護具之使用,可大幅減少直接暴露量,其使用資料對暴露劑量之清楚推算十分重要。
3、職業病之判定時,若工廠全無過去的暴露測定資料,而該工廠發生與廠內物質有關的癌症時,較易被判定其為與職業相關。反之若有暴露測量之資料,證實勞工之實際暴露小到某一程度,而癌症之發生較可能與其他因素有關時,則可能判定為非職業癌症。這也就是許多先進國家之工廠,主動進行暴露評估與推動個人防護之重要動機之一。
(三)潛伏期:
1、職業引起之癌症通常會有相當長的潛伏期,即在開始暴露至癌症確立診斷之間,通常至少有10~15年之久。
2、在適合的潛伏期之前出現的癌症,其致癌之起因,很可能在該職業暴露之前即已開始了,因此較不被認定為職業癌症。
(四)特殊的癌症種類:
1、大部分情況下,職業所引起之某一部位的癌症,在病理組織學上、臨床表現上、癒後上均與非職業所引起之該部位的癌症無大差異,因此在一般情況下不易以這些資料來判斷。
2、有幾種特定暴露已被證實可以引起較特別的癌症:石綿-間皮癌、VCM-肝血管癌、DES-第二代女性陰道透明細胞癌。
3、若有暴露該物質之證據,且有病理報告證實,為該種特別的癌症發生,則該暴露引起該種癌症,應無疑義。
4、職業癌症的潛伏期可以到數十年,因此等疾病發作後,再作任何預防措施已為時太遲,雖醫藥不斷進步,癌症之存活率在近二、三十年來的改善,仍未令人滿意。對人類癌症之中,因工作場所化學物質所引起之比例的估計由2~10%不等。致癌化學物質之控制與管理,有其必要性與迫切性。


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