職業性肝病

一、何謂職業性肝病?
(一)定義:由職業相關因素造成的肝傷害即可稱之。主要是化學毒物所致,但也可能是因感染性或物理傷害而產生。
(二)感染性職業肝病:於某些職業易受到病原的感染而罹病,如醫療人員常接觸血液或被針扎而得B型或C型肝炎等;農場工人、礦工較易感染寄生蟲(如住血吸蟲)、黃熱病等。
(三)物理性職業肝病:游離性輻射除在動物實驗及接受輻射線治療的病人的確可引起肝傷害,但因職業上暴露致病的例子極少,礦工(塵肺症)及管理鍋爐的工人則可能因高熱中暑而發生肝傷害。
(四)化學性職業性肝病:化學物質具有肝毒性者約兩萬種以上,其中又以有機溶劑中毒最為常見。近二十年來台灣發現的職業性肝病有關的化學物質包括有四氯化碳、四氯乙烷、氯仿、油漆溶劑、氯乙烯等。例如肝血管肉瘤(angiosacoma)跟氯乙烯、有機砷有關。
(五)化學物在肝內的代謝及致病機轉:
1、化學毒物經由呼吸道、胃腸道或皮膚侵入人體便經由血液循環到達肝臟,再由肝內化學物及藥物代謝酵素系統—即細胞色素(Cytochrome) P450,氧化化學物及藥物增加其水溶性,經由膽汁及尿液而排出體外。
2、化學物對肝臟的傷害可分為直接及間接兩種。磷、重金屬、戴奧辛等屬於直接肝毒物,代謝物傷害細胞構造為間接肝毒物。
(六)肝毒物引起的肝病變:
1、肝毒物可引起輕重不同,各式各樣的肝病變,這些肝病變可大致區分為:
(1)急性肝實質病變:如肝炎、膽汁停滯、脂肪變性及紫質病等
(2)慢性肝實質病變:如慢性肝炎、肝纖維化、肝硬化、肝肉芽腫及脂肪肝等
(3)肝腫瘤:如肝細胞癌、肝血管肉瘤、腺瘤及膽管癌等
2、急性毒性肝炎經常因吸入有毒物引起,而病理變化通常在暴露兩天後發生。如氨基甲酸酯及二甲基亞硝氨就會引起急性毒性肝炎。
3、慢性肝病經常和長的潛伏期相關-可長至三十年。由於這麼長的誘導時間,要歸納因果關係是相當困難的。
4、肝病的特徵經常是肝細胞傷害,伴隨著出現結節或纖維化(硬化),黃疸(皮膚變黃)等症狀。肝癌也可能與有害物質的慢性暴露有關。

二、職業引起化學性肝疾病的毒性機轉:
(一)內因性肝毒性物質之特色:
1、在人類或動物身上產生的肝臟傷害,形態非常類似。
2、暴露至內因性肝毒性物質後,發病期短。
3、有直接劑量-效應關係。



(二)直接的肝毒性物質:
1、直接的肝毒性物質會傷害肝細胞,其機轉包括肝細胞膜的脂質過氧化作用、蛋白質變性作用,或是其他造成細胞膜傷害的機轉。
2、直接肝毒性物質之傷害,在暴露後數分鐘至數小時內立即產生,造成肝細胞帶狀壞死或脂肪變性,臨床肝功能檢查可見到AST及ALT數值上升。
(三)間接的肝毒性物質:
1、間接肝毒性是化學物質經生物轉化或競爭性地阻斷代謝路徑,產生有毒的代謝產物,進而造成與直接肝毒性相似的傷害。雖然也可以在動物實驗上顯現,且亦有「劑量—效應」關係,但暴露後至病變產生之時間較直接肝毒性者要略長。
2、間接肝毒性傷害可再分為細胞毒性及膽汁鬱積性兩種型式。
3、細胞毒性傷害的病理鏡檢發現為帶狀壞死、脂肪變性、瀰漫性壞死及變性。
4、膽汁鬱積性傷害的病理鏡檢發現在膽管中可見膽汁圓柱,但肝實質則未見傷害與破壞。
5、混合型傷害則為併見上述兩種病理變化。
6、間接肝毒性物質:抗代謝作用的化學物質,由於對代謝抑制而間接造成對肝的毒性。
7、間接肝毒性物質,通常是代謝的抑制劑以及相關物質。由於抑制肝臟的代謝流程而造成肝臟受傷害,所造成的肝臟傷害在組織學上常以脂肪變性或壞死來表現,亦可以造成膽汁鬱積。
(四)特異體質引起肝臟傷害:特異體質型只在少數的勞工才會發生,對大多數的勞工並無影響。此型的肝毒性較內因性者少見,無法在動物實驗中顯現,也沒有明顯的「劑量—效應」關係,從暴露到發病的時間亦較長。
(五)引起特異體質型肝毒性常見的因素:
1、過敏引起者,與體內的免疫反應有關。
2、代謝異常體質引起的,由於特殊的代謝途徑,引致具毒性的代謝產物在少數的個體間產生。
3、經由特異體質而引起肝臟傷害的物質,會發生在具有特殊體質的暴露者,因為其對化學物質有較高的易感性,並不是因化學物質的內因性毒性所造成。

三、職業引起化學性肝疾病的臨床表徵:
(一)急性中毒性肝疾病:
1、臨床上急毒性的肝毒物質,可以造成肝細胞壞死或變性,也可能造成膽汁的鬱積。
2、潛伏期相當短,在暴露之後1~2天之內即發生,初步的症狀均為一般性的症狀,如噁心、嘔吐、食慾不振、黃疸,偶爾發生肝臟腫大的現象。
(二)亞急性中毒性肝疾病:長期暴露在較小劑量的肝毒性物質下,亦會造成亞急性肝臟壞死。患者通常會有噁心、嘔吐、食慾不振的現象,亦可能發生肝臟腫大及黃疸。根據暴露的劑量大小,亞急性肝臟壞死的發生可以從數日、數周,甚至到數月的暴露後才發生,其預後亦可由完全恢復到發生猛爆性的肝臟衰竭現象。
(三)慢性中毒性肝傷害:在肝臟持續或多次暴露於毒性物質後,會引起長期的慢性肝臟疾病,包括肝硬化、紫斑症以及肝癌。暴露於trinitrotoluene(TNT)、四氯乙烷、多氯聯苯以及chloronaphthalene的勞工,會造成亞急性的肝臟壞死,若再重複暴露,則造成肝臟繼續的壞死,以及再生性的變化,導致纖維化以及肝硬化的產生;長期暴露到四氯化碳以及含無機砷的農藥者,亦有報告會引起肝硬化。
(四)肝癌:
1、氯乙烯單體是最典型的職業性致肝癌物質之一。氯乙烯單體是在1940年開始,被廣泛用於製造聚氯乙烯(PVC)的化學物質。台灣亦有暴露於氯乙烯單體的勞工,長期追蹤檢查發現他們發展出肝硬化或肝硬化前期變化的機會比對照組高出五倍以上。
2、長期暴露於無機砷者,亦有發生肝臟血管癌的報告出現。

四、職業引起化學性肝疾病的評估與診斷:
(一)臨床表徵之評估:中毒性肝疾病之臨床表徵,與一般病毒性肝炎的徵象相似,徵象如下:倦怠、乏力、厭食、噁心、嘔吐、黃疸、腹痛、腹脹、茶色尿、灰白色便等。
(二)理學檢查:與一般理學檢查相同,對於肝臟傷害的評估,應特別注意眼球鞏膜與皮膚有無黃疸、腹部肝脾腫大、出血體質與意識改變等變化。
(三)實驗室檢查:
1、ALT(SGPT)及AST(SGOT)是最常用以代表肝細胞傷害之主要指標,一般以大於上限值的兩倍,來做為肝傷害的間接證據,其他尚有GGT、鹼性磷酸酶(ALP)、乳酸脫氫酶(LDH)等。
2、暴露於直接與間接的肝毒性物質者,最佳的方式為採用血中的肝臟酵素。AST與ALT的濃度上升,乃是因肝臟細胞的破損,造成細胞內酵素釋放到血液中(敏感性高,但特異性不高)。

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